專家分享利用“時間”治療類風濕,你聽說過嗎?

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什么是時間治療學?

先來了解幾個基本概念:

 

生物節律(生物鐘)

 

是生命活動的基本特征之一,每個人體內都存在著多種自然節律,如體力、智力、情緒、血壓、經期等,人們將這些自然節律稱作生物節律或生命節律等。

 

時間生物學:

 

是研究機體乃至單細胞活動的生物節律及其時間結構和應用的科學,包括下列四個內容:

 

? 生物節律現象

 

? 生物節律的產生及其機制

 

? 生物節律與其他系統的關系

 

? 時間生物學的應用: 時間病理學、時間藥理學和時間治療學等

 

時間治療學:

 

指的是將生物鐘節律應用在人類疾病治療中的科學。

 

在200多種風濕病當中,時間治療學研究較多的是類風濕關節炎(RA)。

 

RA病人的生物節律

RA的主要癥狀為關節痛和僵硬,通常在早晨表現最為明顯。

 

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RA患者關節的最大僵硬度和功能不良出現在6:00,最大疼痛出現在8:00,而握力在6:00-8:00達到最小值。

 

RA患者痛閾的谷值(最小值)出現在1:00-3:00,該痛閾的最小值對應于內源性鎮痛物質和氫化皮質酮的最低點。

 

夜間是人體對疼痛刺激反應最快的時段。

 

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RA晝夜節律與炎性因子分泌的生物鐘密切相關

血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6在健康者分別呈現峰值在3:00和6:00的晝夜節律變化。

 

RA患者的TNF-α和IL-6水平較健康者增高約10倍,峰值分別延遲出現在6:00和7:00。

 

健康者TNF-α和IL-6水平分別在6:00和9:00開始下降,而RA患者的TNF-α和IL-6水平則分別保持升高直到10:00 和11:00。

 

RA患者褪黑素(Melatonin)基線水平更高,并且分泌的時間節律出現改變,提示這種激素有促炎作用。

 

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RA晝夜節律與生物鐘基因

IL-1和TNF可改變RA患者生物鐘基因BMAL-1、CLOCK、Per1和Per2在滑膜成纖維細胞表達的節律性。

 

RA患者外周血的CRP濃度存在晝夜節律,其峰值最大值在零點前后。

 

其實,不但是RA,其他風濕免疫疾病也具有其時間生物學特點。例如:風濕性多肌痛(PMR)的疼痛、晨僵以及IL-6和TNF分泌峰值也主要出現在凌晨;強直性脊柱炎(AS)的疼痛、僵硬出現在凌晨和晚間。這里不展開敘述。

 

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RA的時間治療學

時間治療學指的是將生物鐘節律應用在治療中的科學。根據疾病狀態下機體和藥物的時間節律設計RA的治療方案,以糖皮質激素、甲氨蝶呤、NSAIDs為例。

 

糖皮質激素

 

傳統觀念認為激素應晨起頓服副作用最低。然而,時間生物學研究提示,與早晨應用糖皮質激素相比,單次小劑量晚間給藥對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響并無明顯差異。

 

臨床研究初步證實,采用夜間給予糖皮質激素治療RA可獲得比早晨給藥更好的臨床療效而副作用并未增加,對HPA的影響無差異。

 

研究提示在IL-6分泌上升和晨僵出現之前使用潑尼松的益處:同7:30 am服用潑尼松相比,凌晨2:00服用能更改善晨僵癥狀。

 

近來使用激素緩釋膠囊,病人可在晚上12點前給藥。

 

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甲氨蝶呤(MTX)

 

動物實驗發現,在TNFα和IL-6分泌的峰值時段給予甲氨蝶呤可更明顯減輕膠原誘導性關節炎。

 

將RA患者常規標準每周3次服用甲氨蝶呤的時間表(此為日本的一項研究,日本常規MTX用量為第1天在早餐和晚餐后,第2天在早餐后)轉換為時間治療給藥–3次給藥,每日1次睡前服用。經3個月隨訪:采用甲氨蝶呤時間治療使41.2%的患者主要癥狀恢復, 23.5%的患者達到臨床緩解,改良的MHAQ評分明顯改善(均好于常規方法),且未發現嚴重不良反應。

 

非甾體抗炎藥(NSAIDs)

 

NSAIDs的藥效學、藥代動力學均存在顯著的晝夜節律。

 

無論是立即釋放的普通劑型還是控時釋放的涂層劑型,布洛芬的血藥濃度均依賴于給藥時間(8:00或22:00):在血藥濃度的達峰時間方面,8:00給藥組在用藥后6 h,22:00給藥組在用藥后4h。8:00服用布洛芬的生物利用度明顯低于22:00給藥組–說明晚上服用NSAID有一定道理。

 

吲哚美辛、酮洛芬和吡羅昔康的人體研究數據提示,這些NSAIDs也存在1天中的最佳用藥時間。

 

同時,研究發現,采取時間治療學還可以改善RA伴隨的抑郁癥狀。

 

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總結

RA的臨床表現、炎癥標志物和治療藥物的藥理作用存在明顯的生物節律。

 

將時間治療學應用于臨床,更符合目前精準醫學與個體化治療的潮流,這樣的研究有臨床現實意義,也可以更精細的幫助到病人。期待日后有更多關于風濕免疫疾病時間治療學的研究。

 

講課專家:許韓師教授

 

報道作者:余金泉(微信DrYuJQ)

 

來源:醫學界風濕免疫頻道

 

 

 

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